成人敗血症性ショック患者に対してヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与は死亡率を下げる

Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock

N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):809-818. doi: 10.1056/NEJMoa1705716.

救急外来では稀にseotic shockの患者を見ることがあると思います。血液検査、尿検査、感染源の検索、各種培養検査、抗菌薬の選択と投与、そしてバイタル維持のための外液負荷、それでも保てない場合に昇圧剤（ノルアドレナリンなど）投与したりと、やることが多いですね。ICUが整っている病院ではすぐにICU管理に移行する方がいいと思いますが、なかなかそうできない病院もあると思います。重症敗血症性ショックに立ち向かうカードの一つとしてこちらの論文も参考にしてみてください。

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Background: Septic shock is characterized by dysregulation of the host response to infection, with circulatory, cellular, and metabolic abnormalities. We hypothesized that therapy with hydrocortisone plus fludrocortisone or with drotrecogin alfa (activated), which can modulate the host response, would improve the clinical outcomes of patients with septic shock.

Methods: In this multicenter, double-blind, randomized trial with a 2-by-2 factorial design, we evaluated the effect of hydrocortisone-plus-fludrocortisone therapy, drotrecogin alfa (activated), the combination of the three drugs, or their respective placebos. The primary outcome was 90-day all-cause mortality. Secondary outcomes included mortality at intensive care unit (ICU) discharge and hospital discharge and at day 28 and day 180 and the number of days alive and free of vasopressors, mechanical ventilation, or organ failure. After drotrecogin alfa (activated) was withdrawn from the market, the trial continued with a two-group parallel design. The analysis compared patients who received hydrocortisone plus fludrocortisone with those who did not (placebo group).

Results: Among the 1241 patients included in the trial, the 90-day mortality was 43.0% (264 of 614 patients) in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group and 49.1% (308 of 627 patients) in the placebo group (P=0.03). The relative risk of death in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group was 0.88 (95% confidence interval, 0.78 to 0.99). Mortality was significantly lower in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group than in the placebo group at ICU discharge (35.4% vs. 41.0%, P=0.04), hospital discharge (39.0% vs. 45.3%, P=0.02), and day 180 (46.6% vs. 52.5%, P=0.04) but not at day 28 (33.7% and 38.9%, respectively; P=0.06). The number of vasopressor-free days to day 28 was significantly higher in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group than in the placebo group (17 vs. 15 days, P<0.001), as was the number of organ-failure-free days (14 vs. 12 days, P=0.003). The number of ventilator-free days was similar in the two groups (11 days in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group and 10 in the placebo group, P=0.07). The rate of serious adverse events did not differ significantly between the two groups, but hyperglycemia was more common in hydrocortisone-plus-fludrocortisone group.

Conclusions: In this trial involving patients with septic shock, 90-day all-cause mortality was lower among those who received hydrocortisone plus fludrocortisone than among those who received placebo.

(Funded by Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2007 of the French Ministry of Social Affairs and Health; APROCCHSS ClinicalTrials.gov number, NCT00625209 .).

背景：敗血症性ショックは、循環器系、細胞系、代謝系の異常を伴う、感染に対する宿主反応の調節不全を特徴としている。ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾン、または宿主の反応を調節できる活性型ドロトレコギンアルファによる治療は、敗血症性ショック患者の臨床転帰を改善すると仮定した。

方法：2行2列の要因計画によるこの多施設二重盲検ランダム化試験では、ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾン療法、活性型ドロトレコギンアルファの3つの薬剤の組み合わせ、またはプラセボを用いてそれぞれの効果を評価した。primary outcomeは、90日間の全死因死亡率とした。secodary outcomeには、集中治療室（ICU）退院および退院時、28日目および180日目での死亡率、昇圧剤、人工呼吸器、または臓器不全を認めず生存できた日数が含まれていた。活性型ドロトレコギンアルファが市場から撤退した後、2グループで試験を継続した。分析では、ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンを投与された患者と投与されなかった患者（プラセボ群）を比較した。

結果：試験に含まれた1241人の患者のうち、90日死亡率はヒドロコルチゾン+フルドロコルチゾン群で43.0％（264/614人）、プラセボ群で49.1％（308/627人）（P = 0.03））だった。ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンのグループの相対死亡リスクは0.88（95％信頼区間、0.78から0.99）だった。死亡率は、ICU退室（35.4％対41.0％、P = 0.04）、退院（39.0％vs 45.3％、P = 0.02）、および180日目（46.6％vs 52.5％、P = 0.04）において、プラセボ群よりもヒドロコルチゾンプラスフルドロコルチゾン群で有意に低かったが、、28日目では死亡率は有意に低くなかった（それぞれ33.7％と38.9％、P = 0.06）。 28日目までの昇圧剤を必要としない日数は、臓器不全に至らなかった日数と同様に、ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンのグループの方がプラセボグループよりも有意に多かった（17日vs 15日、P <0.001、14日対12日、P = 0.003）。人工呼吸器を必要としない日数は、2つのグループで類似していた（ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンのグループで11日、プラセボグループで10日、P = 0.07）。重篤な有害事象の発生率は2つのグループ間で有意差は認められなかったが、高血糖はヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンのグループで認められやすかった。

結論：敗血症性ショックの患者を対象としたこの試験では、90日間の全原因死亡率は、プラセボを投与された患者よりもヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンを投与された患者の方が低かった。