Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial
Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):32-45. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30367-3.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33338415/
P：腰囲 95cm 以上、血清テストステロン濃度 14.0 nmol/L 以下、病的な性腺機能低下症を伴わない 50～74 歳の男性（n=1007）
E：ウンデカン酸テストステロン筋肉内注射群（1000mg）
C：プラセボの筋肉内注射群
O：2年後の2型糖尿病（2-h OGTTグルコース≧11.1mmol/L）と2時間OGTTグルコースのベースラインからの平均の変化
テストステロンは筋トレで分泌を増加させることができます。みなさん筋トレをしましょう。この論文は筋トレについては全く触れていませんが。笑
Background: Men who are overweight or obese frequently have low serum testosterone concentrations, which are associated with increased risk of type 2 diabetes. We aimed to determine whether testosterone treatment prevents progression to or reverses early type 2 diabetes, beyond the effects of a community-based lifestyle programme.
Methods: T4DM was a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial done at six Australian tertiary care centres. Men aged 50-74 years, with a waist circumference of 95 cm or higher, a serum testosterone concentration of 14·0 nmol/L or lower but without pathological hypogonadism, and impaired glucose tolerance (oral glucose tolerance test [OGTT] 2-h glucose 7·8-11·0 mmol/L) or newly diagnosed type 2 diabetes (provided OGTT 2-h glucose ≤15·0 mmol/L) were enrolled in a lifestyle programme and randomly assigned (1:1) to receive an intramuscular injection of testosterone undecanoate (1000 mg) or placebo at baseline, 6 weeks, and then every 3 months for 2 years. Randomisation was done centrally, including stratification by centre, age group, waist circumference, 2-h OGTT glucose, smoking, and first-degree family history of type 2 diabetes. The primary outcomes at 2 years were type 2 diabetes (2-h OGTT glucose ≥11·1 mmol/L) and mean change from baseline in 2-h OGTT glucose, assessed by intention to treat. For safety assessment, we did a masked monitoring of haematocrit and prostate-specific antigen, and analysed prespecified serious adverse events. This study is registered with the Australian New Zealand Clinical Trials Registry, ACTRN12612000287831.
Findings: Between Feb 5, 2013, and Feb 27, 2017, of 19 022 men who were pre-screened, 1007 (5%) were randomly assigned to the placebo (n=503) and testosterone (n=504) groups. At 2 years, 2-h glucose of 11·1 mmol/L or higher on OGTT was reported in 87 (21%) of 413 participants with available data in the placebo group and 55 (12%) of 443 participants in the testosterone group (relative risk 0·59, 95% CI 0·43 to 0·80; p=0·0007). The mean change from baseline 2-h glucose was -0·95 mmol/L (SD 2·78) in the placebo group and -1·70 mmol/L (SD 2·47) in the testosterone group (mean difference -0·75 mmol/L, -1·10 to -0·40; p<0·0001). The treatment effect was independent of baseline serum testosterone. A safety trigger for haematocrit greater than 54% occurred in six (1%) of 484 participants in the placebo group and 106 (22%) of 491 participants in the testosterone group, and a trigger for an increase of 0·75 μg/mL or more in prostate-specific antigen occurred in 87 (19%) of 468 participants in the placebo group and 109 (23%) of 480 participants in the testosterone group. Prespecified serious adverse events occurred in 37 (7·4%, 95% CI 5·4 to 10·0) of 503 patients in the placebo group and 55 (10·9%, 8·5 to 13·9) of 504 patients in the testosterone group. There were two deaths in each group.
Interpretation: Testosterone treatment for 2 years reduced the proportion of participants with type 2 diabetes beyond the effects of a lifestyle programme. Increases in haematocrit might be treatment limiting. Longer-term durability, safety, and cardiovascular effects of the intervention remain to be further investigated.
背景：太りすぎや肥満の男性は血清テストステロン濃度が低いことが多く、2型糖尿病のリスクの増加と関連している。テストステロン治療が早期の2型糖尿病への進行を防ぐか、または改善させるかどうかを判断することを目的とした。
方法：T4DM試験は、オーストラリアの6つの三次医療センターで行われた無作為化二重盲検プラセボ対照2年間の第3b相試験である。腰囲 95cm 以上、血清テストステロン濃度 14.0 nmol/L 以下、病的な性腺機能低下症を伴わない 50～74 歳の男性を対象とし、耐糖能障害（経口ブドウ糖負荷試験 [OGTT] 2h ブドウ糖 7.8-11.0 mmol/L）または新たに 2 型糖尿病と診断された者（OGTT 2h ブドウ糖 ≤15.0 mmol/L）を生活習慣プログラムに登録し、ウンデカン酸テストステロン筋肉内注射群（1000mg）またはプラセボの筋肉内注射群に無作為に割り付け（1：1）、開始時、6週間、その後は3ヶ月ごとに2年間投与した。無作為化は中央で行われ、センター、年齢、ウエスト周囲長、2時間OGTTグルコース、喫煙、2型糖尿病の第一親等の家族歴を含む層別化が行われた。主要アウトカムは2年後の2型糖尿病（2h OGTTグルコース≧11.1mmol/L）と2時間OGTTグルコースのベースラインからの平均の変化とした。安全性評価では、ヘマトクリットと前立腺特異抗原のモニタリングを行い、事前に指定された重篤な有害事象を分析した。
所見：2013年2月5日から2017年2月27日までの間に、事前にスクリーニングを受けた19 022人の男性のうち、1007人（5%）がプラセボ群（n=503）、テストステロン群（n=504）に無作為に割り付けられた。2 年後、データが入手可能な 参加者のうち、プラセボ群では413 名のうち87 名（21%）、テストステロン群では 443 名のうち 55名（12%）で OGTT 上の 2h グルコースが 11.1 mmol/L 以上であったことが報告された（相対リスク 0.59、95% CI 0.43～0.80、p=0.0007）。ベースライン2hグルコースからの平均変化は、プラセボ群で-0.95mmol/L（SD 2.78）、テストステロン群で-1.70mmol/L（SD 2.47）であった（平均差-0.75mmol/L、-1.10～-0.40、p<0.0001）。治療効果はベースラインの血清テストステロンとは関連が認められなかった。安全性の指標である54％以上のヘマトクリット値がプラセボ群484例中6例（1％）、テストステロン群491例中106例（22％）に発現し、0.75μg/mL以上の前立腺特異抗原を認めたのはプラセボ群468例中87例（19％）、テストステロン群480例中109例（23％）であった。特定重篤な有害事象は、プラセボ群503人中37人（7.4％、95％信頼区間5.4～10.0）、テストステロン群504人中55人（10.9％、8.5～13.9）に発現した。死亡例は各群で2例であった。
解釈：2年間のテストステロン治療により、2型糖尿病の参加者の割合は、生活習慣プログラムの効果以上に減少した。ヘマトクリットの増加は治療限界かもしれない。介入の長期的な耐久性、安全性、心血管系への影響については、今後さらに調査が必要である。
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