糖尿病薬の転帰比較

Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis

JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591. doi: 10.1001/jama.2018.3024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29677303/

糖尿病薬における有名な論文です。SGLT-2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬の使用についてです。結論としてはSGLT-2阻害薬、GLP-1受容体作動薬に軍配が上がり、どちらも DPP-4阻害薬、プラセボと比較して死亡率を低下させる結果となりました。この結果を受けてその後も糖尿病薬を検証する研究が数多くされる事となり、現在も様々な研究がなされています。

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歩行と高血圧の関連性

Importance: The comparative clinical efficacy of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonists, and dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for treatment of type 2 diabetes is unknown.

Objective: To compare the efficacies of SGLT-2 inhibitors, GLP-1 agonists, and DPP-4 inhibitors on mortality and cardiovascular end points using network meta-analysis.

Data sources: MEDLINE, Embase, Cochrane Library Central Register of Controlled Trials, and published meta-analyses from inception through October 11, 2017.

Study selection: Randomized clinical trials enrolling participants with type 2 diabetes and a follow-up of at least 12 weeks were included, for which SGLT-2 inhibitors, GLP-1 agonists, and DPP-4 inhibitors were compared with either each other or placebo or no treatment.

Data extraction and synthesis: Data were screened by 1 investigator and extracted in duplicate by 2 investigators. A Bayesian hierarchical network meta-analysis was performed.

Main outcomes and measures: The primary outcome: all-cause mortality; secondary outcomes: cardiovascular (CV) mortality, heart failure (HF) events, myocardial infarction (MI), unstable angina, and stroke; safety end points: adverse events and hypoglycemia.

Results: This network meta-analysis of 236 trials randomizing 176 310 participants found SGLT-2 inhibitors (absolute risk difference [RD], -1.0%; hazard ratio [HR], 0.80 [95% credible interval {CrI}, 0.71 to 0.89]) and GLP-1 agonists (absolute RD, -0.6%; HR, 0.88 [95% CrI, 0.81 to 0.94]) were associated with significantly lower all-cause mortality than the control groups. SGLT-2 inhibitors (absolute RD, -0.9%; HR, 0.78 [95% CrI, 0.68 to 0.90]) and GLP-1 agonists (absolute RD, -0.5%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.96]) were associated with lower mortality than were DPP-4 inhibitors. DPP-4 inhibitors were not significantly associated with lower all-cause mortality (absolute RD, 0.1%; HR, 1.02 [95% CrI, 0.94 to 1.11]) than were the control groups. SGLT-2 inhibitors (absolute RD, -0.8%; HR, 0.79 [95% CrI, 0.69 to 0.91]) and GLP-1 agonists (absolute RD, -0.5%; HR, 0.85 [95% CrI, 0.77 to 0.94]) were significantly associated with lower CV mortality than were the control groups. SGLT-2 inhibitors were significantly associated with lower rates of HF events (absolute RD, -1.1%; HR, 0.62 [95% CrI, 0.54 to 0.72]) and MI (absolute RD, -0.6%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.97]) than were the control groups. GLP-1 agonists were associated with a higher risk of adverse events leading to trial withdrawal than were SGLT-2 inhibitors (absolute RD, 5.8%; HR, 1.80 [95% CrI, 1.44 to 2.25]) and DPP-4 inhibitors (absolute RD, 3.1%; HR, 1.93 [95% CrI, 1.59 to 2.35]).

Conclusions and relevance: In this network meta-analysis, the use of SGLT-2 inhibitors or GLP-1 agonists was associated with lower mortality than DPP-4 inhibitors or placebo or no treatment. Use of DPP-4 inhibitors was not associated with lower mortality than placebo or no treatment.

重要性：2型糖尿病の治療において、ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT-2）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤の臨床効果の比較は不明である。

目的：SGLT-2阻害薬、GLP-1アゴニスト、DPP-4阻害薬の死亡率および心血管エンドポイントに対する有効性を、ネットワークメタアナリシスを用いて比較する。
データソース：MEDLINE、Embase、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、および開始から2017年10月11日までの公開されたメタアナリシスを使用した。

試験の選択：SGLT-2阻害薬、GLP-1アゴニスト、DPP-4阻害薬を相互に、あるいはプラセボまたは無治療と比較した2型糖尿病患者を登録し、少なくとも12週間の追跡調査を行った無作為化臨床試験を対象とした。

データの抽出と統合：データは1名の研究者がスクリーニングし、2名の研究者が重複して抽出した。ベイジアン階層的ネットワークメタアナリシスを行った。
主な結果と測定法：主要評価項目：全死亡。副次評価項目：心血管（CV）死亡、心不全（HF）イベント、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、脳卒中。安全性評価項目：有害事象、低血糖症。
結果：176310名の被験者を対象とした236試験のネットワークメタアナリシスの結果、SGLT-2阻害薬（絶対的リスク差：-1.0％、ハザード比：0.80[95％信頼区間{CrI}、0.71～0.89]）およびGLP-1作動薬（絶対的リスク差：-0.6％、ハザード比：0.88[95％CrI、0.81～0.94]）は、対照群に比べて全死亡率を有意に低下させることがわかった。SGLT-2阻害薬（絶対RD：-0.9％、HR：0.78[95％CrI、0.68～0.90]）およびGLP-1アゴニスト（絶対RD：-0.5％、HR：0.86[95％CrI、0.77～0.96]）は、DPP-4阻害薬よりも死亡率が低かった。DPP-4阻害薬は、対照群と比較して、全死亡率の低下（絶対的RD、0.1％；HR、1.02［95％CrI、0.94～1.11］）と有意に関連していなかった。SGLT-2阻害剤（絶対RD、-0.8％、HR、0.79［95％CrI、0.69～0.91］）およびGLP-1アゴニスト（絶対RD、-0.5％、HR、0.85［95％CrI、0.77～0.94］）は、対照群と比較して、CV死亡率の低下と有意に関連していた。SGLT-2阻害薬は、HFイベント（絶対RD：-1.1％、HR、0.62[95％CrI、0.54～0.72]）およびMI（絶対RD：-0.6％、HR、0.86[95％CrI、0.77～0.97]）の発生率が対照群に比べて有意に低かった。GLP-1アゴニストは、SGLT-2阻害剤（絶対的RD、5.8％、HR、1.80[95％CrI、1.44～2.25]）およびDPP-4阻害剤（絶対的RD、3.1％、HR、1.93[95％CrI、1.59～2.35]）に比べて、試験中止に至る有害事象のリスクが高かった。

結論と関連性：本ネットワークメタアナリシスでは、SGLT-2阻害薬またはGLP-1アゴニストの使用は、DPP-4阻害薬またはプラセボ、無治療よりも死亡率が低かった。DPP-4阻害薬の使用は、プラセボまたは無治療よりも死亡率の低下とは関連しなかった。