Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease
N Engl J Med. 2021 Apr 8;384(14):1323-1334. doi: 10.1056/NEJMoa2027760.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33826820/
寒冷凝集素症というのは稀な病気であり、滅多に実臨床で出会うことがないと思いますが、確立された治療法がなく、適宜輸血を行うことしかできないという実情です。ヒト化モノクローナル抗体の Sutimlimab は、C1s（免疫系の補体経路内の C1 複合体に含まれるセリンプロテアーゼ）を標的にデザインされており、CAD の溶血に関する中枢機構に直接働きかけます。独特の作用機序と高い標的特異性を持つ Sutimlimab は、古典的補体経路における疾患プロセスを選択的に阻害する一方で、免疫監視やその他の諸機能にとって重要な副補体経路やレクチン補体経路の活性は維持します。
これによって大きな副作用を出すことなく、標的とする経路を阻害することを可能にし、画期的な薬剤と期待されています。今後も更なる評価をするために研究がおこなわれ、最終的には保険適応として、治療のスタンダードになってくれることを願います。
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Background: Cold agglutinin disease is a rare autoimmune hemolytic anemia characterized by hemolysis that is caused by activation of the classic complement pathway. Sutimlimab, a humanized monoclonal antibody, selectively targets the C1s protein, a C1 complex serine protease responsible for activating this pathway.
Methods: We conducted a 26-week multicenter, open-label, single-group study to assess the efficacy and safety of intravenous sutimlimab in patients with cold agglutinin disease and a recent history of transfusion. The composite primary end point was a normalization of the hemoglobin level to 12 g or more per deciliter or an increase in the hemoglobin level of 2 g or more per deciliter from baseline, without red-cell transfusion or medications prohibited by the protocol.
Results: A total of 24 patients were enrolled and received at least one dose of sutimlimab; 13 patients (54%) met the criteria for the composite primary end point. The least-squares mean increase in hemoglobin level was 2.6 g per deciliter at the time of treatment assessment (weeks 23, 25, and 26). A mean hemoglobin level of more than 11 g per deciliter was maintained in patients from week 3 through the end of the study period. The mean bilirubin levels normalized by week 3. A total of 17 patients (71%) did not receive a transfusion from week 5 through week 26. Clinically meaningful reductions in fatigue were observed by week 1 and were maintained throughout the study. Activity in the classic complement pathway was rapidly inhibited, as assessed by a functional assay. Increased hemoglobin levels, reduced bilirubin levels, and reduced fatigue coincided with inhibition of the classic complement pathway. At least one adverse event occurred during the treatment period in 22 patients (92%). Seven patients (29%) had at least one serious adverse event, none of which were determined by the investigators to be related to sutimlimab. No meningococcal infections occurred.
Conclusions: In patients with cold agglutinin disease who received sutimlimab, selective upstream inhibition of activity in the classic complement pathway rapidly halted hemolysis, increased hemoglobin levels, and reduced fatigue. (Funded by Sanofi; CARDINAL ClinicalTrials.gov number, NCT03347396.).
背景：寒冷凝集素症は、補体の古典経路の活性化によって引き起こされる溶血を特徴とするまれな自己免疫性溶血性貧血である。ヒト化モノクローナル抗体スチムリマブ（sutimlimab）は、この経路を活性化させる原因である、C1 複合体セリンプロテアーゼの C1s 蛋白を選択的に標的とする。
方法：輸血を受けてまもない寒冷凝集素症患者におけるスチムリマブ静注の有効性と安全性を評価する目的で、26 週間の多施設共同非盲検単群試験を行った。複合主要エンドポイントは、赤血球輸血や試験実施計画書で禁止された薬剤の投与を伴わない、ヘモグロビン濃度の 12 g/dL 以上への正常化、またはベースラインから 2 g/dL 以上の上昇とした。
結果：24 例が登録され、スチムリマブの投与を少なくとも 1 回受けた。13 例（54%）が複合主要エンドポイントの基準を満たした。治療を評価した時点（23，25，26 週目）におけるヘモグロビン濃度上昇の最小二乗平均値は 2.6 g/dL であった。平均ヘモグロビン濃度は、3 週目から試験期間終了まで 11 g/dL 超で維持された。平均ビリルビン濃度は 3 週目までに正常化した。17 例（71%）は、5～26 週目に輸血を受けなかった。疲労の臨床的に意味のある減少が 1 週目までに認められ、試験期間中維持された。補体の古典経路の活性は、機能検査で評価したところ速やかに抑制された。ヘモグロビン濃度の上昇、ビリルビン濃度の低下、疲労の減少は、補体の古典経路の抑制と同時に認められた。治療期間中、22 例（92%）で有害事象が 1 件以上発現した。7 例（29%）で重篤な有害事象が 1 件以上発現したが、試験担当医師がスチムリマブに関連すると判断したものはなかった。髄膜炎菌感染症は発生しなかった。
結論：スチムリマブの投与を受けた寒冷凝集素症患者では、補体の古典経路の活性が選択的に上流で抑制されることにより、溶血が速やかに停止し、ヘモグロビン濃度が上昇し、疲労が減少した。
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