透析慢性腎臓病患者におけるバダデュスタットの有用性

Safety and Efficacy of Vadadustat for Anemia in Patients Undergoing Dialysis

N Engl J Med. 2021 Apr 29;384(17):1601-1612. doi: 10.1056/NEJMoa2025956.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33913638/

バダデュスタットは経口低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬であり、この化合物は内因性エリスロポエチンの産生を刺激します。慢性腎不全に伴う二次性貧血に対し有効であると考えられています。

本論文では既存薬であるダルベポエチンアルファとのヘモグロビンの正常化および意地における比較試験を行っています。結果として非劣勢を示し、同等の効果が得られると結論づけられています。

Background: Vadadustat is an oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, a class of compounds that stimulate endogenous erythropoietin production.

Methods: We conducted two randomized, open-label, noninferiority phase 3 trials to evaluate the safety and efficacy of vadadustat, as compared with darbepoetin alfa, in patients with anemia and incident or prevalent dialysis-dependent chronic kidney disease (DD-CKD). The primary safety end point, assessed in a time-to-event analysis, was the first occurrence of a major adverse cardiovascular event (MACE, a composite of death from any cause, a nonfatal myocardial infarction, or a nonfatal stroke), pooled across the trials (noninferiority margin, 1.25). A key secondary safety end point was the first occurrence of a MACE plus hospitalization for either heart failure or a thromboembolic event. The primary and key secondary efficacy end points were the mean change in hemoglobin from baseline to weeks 24 to 36 and from baseline to weeks 40 to 52, respectively, in each trial (noninferiority margin, -0.75 g per deciliter).

Results: A total of 3923 patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive vadadustat or darbepoetin alfa: 369 in the incident DD-CKD trial and 3554 in the prevalent DD-CKD trial. In the pooled analysis, a first MACE occurred in 355 patients (18.2%) in the vadadustat group and in 377 patients (19.3%) in the darbepoetin alfa group (hazard ratio, 0.96; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 1.11). The mean differences between the groups in the change in hemoglobin concentration were -0.31 g per deciliter (95% CI, -0.53 to -0.10) at weeks 24 to 36 and -0.07 g per deciliter (95% CI, -0.34 to 0.19) at weeks 40 to 52 in the incident DD-CKD trial and -0.17 g per deciliter (95% CI, -0.23 to -0.10) and -0.18 g per deciliter (95% CI, -0.25 to -0.12), respectively, in the prevalent DD-CKD trial. The incidence of serious adverse events in the vadadustat group was 49.7% in the incident DD-CKD trial and 55.0% in the prevalent DD-CKD trial, and the incidences in the darbepoetin alfa group were 56.5% and 58.3%, respectively.

Conclusions: Among patients with anemia and CKD who were undergoing dialysis, vadadustat was noninferior to darbepoetin alfa with respect to cardiovascular safety and correction and maintenance of hemoglobin concentrations. (Funded by Akebia Therapeutics and Otsuka Pharmaceutical; INNO₂VATE ClinicalTrials.gov numbers, NCT02865850 and NCT02892149.).

背景：バダデュスタットは経口低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬である。この化合物は内因性エリスロポエチンの産生を刺激する。

方法：貧血を有する、新規透析慢性腎臓病（新規 DD-CKD）患者と長期透析慢性腎臓病（長期 DD-CKD）患者を対象とした 2 件の第 3 相無作為化非盲検非劣性試験で、バダデュスタットの安全性と有効性をダルベポエチンアルファと比較評価した。主要安全性エンドポイントは、主要有害心血管イベント（MACE；全死因死亡，非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中の複合）の初回発生とし、2 試験を統合して生存時間（time-to-event）解析で評価した（非劣性マージン 1.25）。重要な副次的安全性エンドポイントは、MACE の初回発生に加えて、心不全または血栓塞栓イベントによる入院の初回発生とした。各試験の主要有効性エンドポイントはヘモグロビン値のベースラインから 24～36 週目までの変化量の平均、重要な副次的有効性エンドポイントは同 40～52 週目までの変化量の平均とした（非劣性マージン－0.75 g/dL）。

結果：3,923 例がバダデュスタット群とダルベポエチンアルファ群に 1：1 の割合で無作為に割り付けられ、うち 369 例は新規 DD-CKD 試験、3,554 例は長期 DD-CKD 試験であった。プール解析で、初回の MACE はバダデュスタット群の 355 例（18.2%）とダルベポエチンアルファ群の 377 例（19.3%）に発生した（ハザード比 0.96，95%信頼区間 [CI] 0.83～1.11）。ヘモグロビン値の変化量の群間差の平均は、新規 DD-CKD 試験では 24～36 週目で－0.31 g/dL（95% CI －0.53～－0.10）、40～52 週目で－0.07 g/dL（95% CI －0.34～0.19）であり、長期 DD-CKD 試験ではそれぞれ－0.17 g/dL（95% CI －0.23～－0.10）、－0.18 g/dL（95% CI －0.25～－0.12）であった。バダデュスタット群における重篤な有害事象の発現率は、新規 DD-CKD 試験で 49.7%、長期 DD-CKD 試験で 55.0%であり、ダルベポエチンアルファ群についてはそれぞれ 56.5%、58.3%であった。

結論：貧血を有し透析を受けている CKD 患者において、心血管安全性とヘモグロビン値の正常化および維持に関して、バダデュスタットはダルベポエチンアルファに対して非劣性であった。