CRASH-3 international RCT – 免疫膠原病内科医の日常

Tranexamic acid to reduce head injury death in people with traumatic brain injury: the CRASH-3 international RCT

Health Technol Assess. 2021 Apr;25(26):1-76. doi: 10.3310/hta25260.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33928903/

最近トラネキサム酸を投与する機会が減ってしまいました。（環境的に）
あっても血管炎由来の肺胞出血ぐらいでしょうか。。

Background: Tranexamic acid safely reduces mortality in traumatic extracranial bleeding. Intracranial bleeding is common after traumatic brain injury and can cause brain herniation and death. We assessed the effects of tranexamic acid in traumatic brain injury patients.

Objective: To assess the effects of tranexamic acid on death, disability and vascular occlusive events in traumatic brain injury patients. We also assessed cost-effectiveness.

Design: Randomised trial and economic evaluation. Patients were assigned by selecting a numbered treatment pack from a box containing eight packs that were identical apart from the pack number. Patients, caregivers and those assessing outcomes were masked to allocation. All analyses were by intention to treat. We assessed the cost-effectiveness of tranexamic acid versus no treatment from a UK NHS perspective using the trial results and a Markov model.

Setting: 175 hospitals in 29 countries.

Participants: Adults with traumatic brain injury within 3 hours of injury with a Glasgow Coma Scale score of ≤ 12 or any intracranial bleeding on computerised tomography scan, and no major extracranial bleeding, were eligible.

Intervention: Tranexamic acid (loading dose 1 g over 10 minutes then infusion of 1 g over 8 hours) or matching placebo.

Main outcome measures: Head injury death in hospital within 28 days of injury in patients treated within 3 hours of injury. Secondary outcomes were early head injury deaths, all-cause and cause-specific mortality, disability, vascular occlusive events, seizures, complications and adverse events.

Results: Among patients treated within 3 hours of injury (n = 9127), the risk of head injury death was 18.5% in the tranexamic acid group versus 19.8% in the placebo group (855/4613 vs. 892/4514; risk ratio 0.94, 95% confidence interval 0.86 to 1.02). In a prespecified analysis excluding patients with a Glasgow Coma Scale score of 3 or bilateral unreactive pupils at baseline, the results were 12.5% in the tranexamic acid group versus 14.0% in the placebo group (485/3880 vs. 525/3757; risk ratio 0.89, 95% confidence interval 0.80 to 1.00). There was a reduction in the risk of head injury death with tranexamic acid in those with mild to moderate head injury (166/2846 vs. 207/2769; risk ratio 0.78, 95% confidence interval 0.64 to 0.95), but in those with severe head injury (689/1739 vs. 685/1710; risk ratio 0.99, 95% confidence interval 0.91 to 1.07) there was no apparent reduction (p-value for heterogeneity = 0.030). Early treatment was more effective in mild and moderate head injury (p = 0.005), but there was no obvious impact of time to treatment in cases of severe head injury (p = 0.73). The risk of disability, vascular occlusive events and seizures was similar in both groups. Tranexamic acid is highly cost-effective for mild and moderate traumatic brain injury (base case of £4288 per quality-adjusted life-year gained).

Conclusion: Early tranexamic acid treatment reduces head injury deaths. Treatment is cost-effective for patients with mild or moderate traumatic brain injury, or those with both pupils reactive.

Future work: Further trials should examine early tranexamic acid treatment in mild head injury. Research on alternative routes of administration is needed.

Limitations: Time to treatment may have been underestimated.

Trial registration: Current Controlled Trials ISRCTN15088122, ClinicalTrials.gov NCT01402882, EudraCT 2011-003669-14, Pan African Clinical Trial Registry PACTR20121000441277.

Funding: The project was funded by the National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment programme and will be published in full in Health Technology Assessment; Vol. 25, No. 26. See the NIHR Journals Library website for further project information. In addition, funding was provided by JP Moulton Charitable Trust, Joint Global Health Trials (Medical Research Council, Department for International Development and the Wellcome Trust). This project was funded by the NIHR Global Health Trials programme.

Keywords: ANTIFIBRINOLYTIC AGENTS; BLOOD PRESSURE; BRAIN INJURIES; COMPUTED; COST–BENEFIT ANALYSIS; CRANIOCEREBRAL TRAUMA; GLASGOW COMA; GLOBAL HEALTH; HEMORRHAGE; INTENSIVE CARE UNITS; INTENTION-TO-TREAT ANALYSIS; INTRACRANIAL HEMORRHAGES; NEUROSURGERY; QUALITY-ADJUSTED LIFE-YEARS; STROKE; TIME TO TREATMENT; TOMOGRAPHY; TRANEXAMIC ACID; TRAUMATIC.

背景：トラネキサム酸は外傷性頭蓋外出血における死亡率を安全に低下させる。頭蓋内出血は外傷性脳損傷後によくみられ、脳ヘルニアや死亡の原因となる。我々は、外傷性脳損傷患者におけるトラネキサム酸の効果を評価した。

目的：外傷性脳損傷患者の死亡、障害、血管閉塞性イベントに対するトラネキサム酸の効果を評価する。また、費用対効果を評価した。

デザイン：無作為化試験および経済評価。患者は、パック番号以外は同一の8つのパックが入った箱から、番号の付いた治療パックを選んで割り当てられた。患者、介護者、転帰の評価者は、割り付けについてマスキングされた。すべてintention to treat解析で行なった。試験結果とMarkovモデルを用いて、トラネキサム酸と無治療の費用対効果を英国NHSの観点から評価した。

設定：29か国の175病院

参加者：受傷後3時間以内の外傷性脳損傷で、グラスゴー・コーマ・スケールのスコアが12以下、またはコンピュータ断層撮影で頭蓋内出血があり、頭蓋外の大出血がない成人を対象とした。

介入方法：トラネキサム酸（1gを10分かけて負荷し、1gを8時間かけて注入）またはプラセボ。

主要評価項目：受傷後3時間以内に治療を受けた患者の受傷後28日以内の病院における頭部外傷死亡。副次的なアウトカムは、頭部外傷の早期死亡、全死因および原因別死亡、障害、血管閉塞性イベント、発作、合併症、有害事象とした。

結果：負傷後3時間以内に治療を受けた患者（n＝9127）において、頭部外傷死のリスクはトラネキサム酸群で18.5％、プラセボ群で19.8％であった（855/4613例対892/4514例、リスク比0.94、95％信頼区間0.86～1.02）。また、ベースラインでグラスゴー・コーマ・スケールのスコアが3であったり、両側の瞳孔が反応していない患者を除外した事前指定の解析では、トラネキサム酸群12.5％に対し、プラセボ群14.0％（485/3880対525/3757、リスク比0.89、95％信頼区間0.80～1.00）という結果だった。トラネキサム酸の投与により、軽度・中等度の頭部損傷者では頭部損傷死のリスクが減少したが（166/2846対207/2769、リスク比0.78、95%信頼区間0.64～0.95）、重度の頭部損傷者（689/1739対685/1710、リスク比0.99、95%信頼区間0.91～1.07）では明らかな減少は見られなかった（異質性のp値＝0.030）。軽度および中等度の頭部外傷では早期治療が効果的であったが（p＝0.005）、重度の頭部外傷の場合には治療までの時間による明らかな影響はなかった（p＝0.73）。障害、血管閉塞性イベント、痙攣のリスクは両群で同程度であった。トラネキサム酸は、軽度および中等度の外傷性脳損傷に対して高い費用対効果を示した（基本ケースでは質調整生命年の獲得あたり4288ポンド）。

結論：トラネキサム酸の早期投与は頭部外傷による死亡を減少させる。治療は、軽度または中等度の外傷性脳損傷の患者、または両側対光反射を持つ患者に対して、費用対効果が高い。

課題：さらに、軽度の頭部外傷における早期トラネキサム酸治療を検討する必要がある。また、別の投与経路の研究も必要である。

限界：治療までの時間が過小評価されている可能性がある。
試験登録：Current Controlled Trials ISRCTN15088122，ClinicalTrials.gov NCT01402882，EudraCT 2011-003669-14，Pan African Clinical Trial Registry PACTR20121000441277。