Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension
N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40. doi: 10.1056/NEJMoa1209655.
肺動脈性肺高血圧に対するリオシグアトの有用性についての論文です。この論文ではリオシグアトの有用性が示されていますが、現在のup to dateを読んでみると可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の有用性は限定的なようです。現在のコンセンサスとしてはホスホジエステラーゼ-5阻害剤（PDE-5）療法（例、シルデナフィル）（グレード2C）が推奨されています。今後更なる研究が必要となるでしょう。
肺動脈高血圧に対するセレキシパグ投与は入院の減少と病気の進行の遅延に関連する
Background: Riociguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, has been shown in a phase 2 trial to be beneficial in the treatment of pulmonary arterial hypertension.
Methods: In this phase 3, double-blind study, we randomly assigned 443 patients with symptomatic pulmonary arterial hypertension to receive placebo, riociguat in individually adjusted doses of up to 2.5 mg three times daily (2.5 mg-maximum group), or riociguat in individually adjusted doses that were capped at 1.5 mg three times daily (1.5 mg-maximum group). The 1.5 mg-maximum group was included for exploratory purposes, and the data from that group were analyzed descriptively. Patients who were receiving no other treatment for pulmonary arterial hypertension and patients who were receiving endothelin-receptor antagonists or (nonintravenous) prostanoids were eligible. The primary end point was the change from baseline to the end of week 12 in the distance walked in 6 minutes. Secondary end points included the change in pulmonary vascular resistance, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels, World Health Organization (WHO) functional class, time to clinical worsening, score on the Borg dyspnea scale, quality-of-life variables, and safety.
Results: By week 12, the 6-minute walk distance had increased by a mean of 30 m in the 2.5 mg-maximum group and had decreased by a mean of 6 m in the placebo group (least-squares mean difference, 36 m; 95% confidence interval, 20 to 52; P<0.001). Prespecified subgroup analyses showed that riociguat improved the 6-minute walk distance both in patients who were receiving no other treatment for the disease and in those who were receiving endothelin-receptor antagonists or prostanoids. There were significant improvements in pulmonary vascular resistance (P<0.001), NT-proBNP levels (P<0.001), WHO functional class (P=0.003), time to clinical worsening (P=0.005), and Borg dyspnea score (P=0.002). The most common serious adverse event in the placebo group and the 2.5 mg-maximum group was syncope (4% and 1%, respectively).
Conclusions: Riociguat significantly improved exercise capacity and secondary efficacy end points in patients with pulmonary arterial hypertension. (Funded by Bayer HealthCare; PATENT-1 and PATENT-2 ClinicalTrials.gov numbers, NCT00810693 and NCT00863681, respectively.).
背景：可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤であるリオシグアトは、第2相試験で、肺動脈性肺高血圧症の治療に有益であると示されている。
方法：この第3相二重盲検試験では、症候性肺動脈性肺高血圧症の443人の患者を、プラセボ、最大2.5 mgの個別調整用量のリオシグアトを1日3回（2.5 mg-最大群）、最大1.5mgの個別調整用量のリオシグアトを1日3回（1.5 mg-最大群）の3つの群にランダムに割り当てた。 最大1.5 mgグループは探索目的で含まれ、そのグループからのデータは記述的に分析した。肺動脈性肺高血圧症の治療を受けていなかった患者、およびエンドセリン受容体拮抗薬または（非静脈内）プロスタノイドを受けていた患者を適応とした。主要エンドポイントは、ベースラインから12週目の終わりまでの6分間の歩行距離の変化とした。二次エンドポイントは、肺血管抵抗の変化、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）、世界保健機関（WHO）の機能クラス、臨床的悪化までの時間、Borg呼吸困難スケールのスコア、QOLおよび安全性とした。
結果：12週目までに、6分間の歩行距離は最大2.5mgのグループで平均30m増加し、プラセボグループで平均6 m減少した（最小二乗平均差、36 m; 95％信頼区間、20〜52; P <0.001）。事前に指定されたサブグループ分析は、リオシグアトがこの病気の他の治療を受けていない患者とエンドセリン受容体拮抗薬またはプロスタノイドを受けている患者の両方で6分の歩行距離を改善したことを示した。肺血管抵抗（P <0.001）、NT-proBNPレベル（P <0.001）、WHO機能クラス（P = 0.003）、臨床的悪化までの時間（P = 0.005）、およびボーグ呼吸困難スコア（P = 0.002）に有意な改善を認めた。プラセボ群と最大2.5mg群で最も一般的な重篤な有害事象は失神であった（それぞれ4％と1％）。
結論：リオシグアトは、肺動脈性肺高血圧症患者の運動能力と二次有効性エンドポイントを大幅に改善した。
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