アピキサバンの安全性と有効性

Apixaban or Vitamin K Antagonists and Aspirin or Placebo According to Kidney Function in Patients With Atrial Fibrillation After Acute Coronary Syndrome or Percutaneous Coronary Intervention: Insights From the AUGUSTUS Trial

Circulation. 2021 Mar 23;143(12):1215-1223. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051020. Epub 2021 Jan 19.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461308/

Background: In the AUGUSTUS trial (An Open-Label, 2×2 Factorial, Randomized Controlled, Clinical Trial to Evaluate the Safety of Apixaban Versus Vitamin K Antagonist and Aspirin Versus Aspirin Placebo in Patients With Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome or Percutaneous Coronary Intervention), apixaban resulted in less bleeding and fewer hospitalizations than vitamin K antagonists, and aspirin caused more bleeding than placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention treated with a P2Y₁₂ inhibitor. We evaluated the risk-benefit balance of antithrombotic therapy according to kidney function.

Methods: In 4456 patients, the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) formula was used to calculate baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR). The effect of apixaban versus vitamin K antagonists and aspirin versus placebo was assessed across kidney function categories by using Cox models. The primary outcome was International Society on Thrombosis and Haemostasis major or clinically relevant nonmajor bleeding. Secondary outcomes included death or hospitalization and ischemic events (death, stroke, myocardial infarction, stent thrombosis [definite or probable], or urgent revascularization). Creatinine clearance <30 mL/min was an exclusion criterion in the AUGUSTUS trial.

Results: Overall, 30%, 52%, and 19% had an eGFR of >80, >50 to 80, and 30 to 50 mL·min^-1·1.73 m^-2, respectively. At the 6-month follow-up, a total of 543 primary outcomes of bleeding, 1125 death or hospitalizations, and 282 ischemic events occurred. Compared with vitamin K antagonists, patients assigned apixaban had lower rates for all 3 outcomes across most eGFR categories without significant interaction. The absolute risk reduction with apixaban was most pronounced in those with an eGFR of 30 to 50 mL·min^-1·1.73 m^-2 for bleeding events with rates of 13.1% versus 21.3% (hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.41-0.84). Patients assigned aspirin had a higher risk of bleeding in all eGFR categories with an even greater increase among those with eGFR >80 mL·min^-1·1.73 m^-2: 16.6% versus 5.6% (hazard ratio, 3.22; 95% CI, 2.19-4.74; P for interaction=0.007). The risk of death or hospitalization and ischemic events were comparable to aspirin and placebo across eGFR categories with hazard ratios ranging from 0.97 (95% CI, 0.76-1.23) to 1.28 (95% CI, 1.02-1.59) and from 0.75 (95% CI, 0.48-1.17) to 1.34 (95% CI, 0.81-2.22), respectively.

Conclusions: The safety and efficacy of apixaban was consistent irrespective of kidney function, compared with warfarin, and in accordance with the overall trial results. The risk of bleeding with aspirin was consistently higher across all kidney function categories. Registration: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT02415400.

背景：AUGUSTUS試験（An Open-Label, 2×2 Factorial, Randomized Controlled, Clinical Trial to Evaluate the Safety of Apixaban Versus Vitamin K Antagonist and Aspirin Versus Aspirin Placebo in Patients With Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome or Percutaneous Coronary Intervention）では、心房細動と急性冠症候群、またはP2Y12阻害剤による経皮的冠動脈インターベンションを受けた患者において、アピキサバンはビタミンK拮抗薬よりも出血量が少なく、入院回数も少なく、アスピリンはプラセボよりも出血量が多かった。腎機能に応じた抗血栓療法のリスクとベネフィットのバランスを評価した。

方法：4456名の患者において、CKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）式を用いてベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）を算出した。アピキサバンとビタミンK拮抗薬、アスピリンとプラセボの効果を、Coxモデルを用いて腎機能のカテゴリーごとに評価した。主要評価項目は、International Society on Thrombosis and Haemostasis（国際血栓止血学会）の大出血または臨床的に関連のある非大規模出血とした。副次評価項目は、死亡または入院、虚血性イベント（死亡、脳卒中、心筋梗塞、ステント血栓症（確定または推定）、緊急の血行再建術）とした。AUGUSTUS試験ではクレアチニンクリアランス30mL/min未満を除外基準とした。

結果：全体では、eGFRが80mL·min^-1·1.73 m^-2以上の人が30％、50～80mL·min^-1·1.73 m^-2以上の人が52％、30～50mL·min^-1·1.73 m^-2の人が19％であった。6ヵ月後の追跡調査では、出血の主要アウトカムが合計543件、死亡または入院が1125件、虚血性イベントが282件発生した。ビタミンK拮抗薬と比較して、アピキサバンを投与された患者は、ほとんどのeGFRカテゴリーにおいて、有意な相互作用なく3つの転帰の発生率が低かった。アピキサバンによる絶対的なリスク低減は、出血イベントの発生率が13.1％対21.3％と、eGFRが30～50mL·min^-1·1.73 m^-2の患者で最も顕著であった（ハザード比 0.59、95％CI 0.41～0.84）。アスピリンを投与された患者は、すべてのeGFRカテゴリーで出血のリスクが高く、eGFR>80mL·min^-1·1.73 m^-2の患者では、16.6％対5.6％（ハザード比 3.22、95％CI 2.19-4.74、P=0.007）と、さらに高いリスクを認めた。死亡または入院および虚血性イベントのリスクは、eGFRのカテゴリーにかかわらず、アスピリンとプラセボで同等であり、ハザード比はそれぞれ0.97（95％CI 0.76-1.23）から1.28（95％CI 1.02-1.59）、0.75（95％CI 0.48-1.17）から1.34（95％CI、0.81-2.22）であった。

結論：アピキサバンの安全性と有効性は、ワルファリンと比較して、腎機能に関係なく一貫しており、試験全体の結果と一致していた。アスピリンによる出血のリスクは、すべての腎機能カテゴリーで一貫して高かった。