Vadadustat in Patients with Anemia and Non-Dialysis-Dependent CKD
N Engl J Med. 2021 Apr 29;384(17):1589-1600. doi: 10.1056/NEJMoa2035938.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33913637/
バダデュスタットは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として作用し、ヘモグロビンや赤血球の産生を促進するエリスロポエチンの内因性産生を増加させる薬剤です。透析導入中の腎不全に伴う二次性貧血に対してバダデュスタットは、ダルベポエチン アルファに対して、事前に設定した血液学的有効性の非劣性基準を満たしたが、心血管安全性の非劣性基準は満たさなかった、と結論づけられています。本ブログでも血液学的有効性の非劣性を示した論文は掲載しております。
Background: Vadadustat is an oral hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylase inhibitor, a class of drugs that stabilize HIF and stimulate erythropoietin and red-cell production.
Methods: In two phase 3, randomized, open-label, active-controlled, noninferiority trials, we compared vadadustat with the erythropoiesis-stimulating agent (ESA) darbepoetin alfa in patients with non-dialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD) not previously treated with an ESA who had a hemoglobin concentration of less than 10 g per deciliter and in patients with ESA-treated NDD-CKD and a hemoglobin concentration of 8 to 11 g per deciliter (in the United States) or 9 to 12 g per deciliter (in other countries). The primary safety end point, assessed in a time-to-event analysis, was the first major adverse cardiovascular event (MACE; a composite of death from any cause, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke), pooled across the two trials. Secondary safety end points included expanded MACE (MACE plus hospitalization for either heart failure or a thromboembolic event). The primary and key secondary efficacy end points in each trial were the mean change in hemoglobin concentration from baseline during two evaluation periods: weeks 24 through 36 and weeks 40 through 52.
Results: A total of 1751 patients with ESA-untreated NDD-CKD and 1725 with ESA-treated NDD-CKD underwent randomization in the two trials. In the pooled analysis, in which 1739 patients received vadadustat and 1732 received darbepoetin alfa, the hazard ratio for MACE was 1.17 (95% confidence interval [CI], 1.01 to 1.36), which did not meet the prespecified noninferiority margin of 1.25. The mean between-group differences in the change in the hemoglobin concentration at weeks 24 through 36 were 0.05 g per deciliter (95% CI, -0.04 to 0.15) in the trial involving ESA-untreated patients and -0.01 g per deciliter (95% CI, -0.09 to 0.07) in the trial involving ESA-treated patients, which met the prespecified noninferiority margin of -0.75 g per deciliter.
Conclusions: Vadadustat, as compared with darbepoetin alfa, met the prespecified noninferiority criterion for hematologic efficacy but not the prespecified noninferiority criterion for cardiovascular safety in patients with NDD-CKD. (Funded by Akebia Therapeutics and Otsuka Pharmaceutical; PRO2TECT ClinicalTrials.gov numbers, NCT02648347 and NCT02680574.).
背景：バダデュスタットは経口低酸素誘導因子（HIF）プロリン水酸化酵素阻害薬である。この薬剤クラスは HIF を安定化し、エリスロポエチンと赤血球の産生を刺激する。
方法：赤血球造血刺激因子製剤（ESA）による治療歴がなく、ヘモグロビン値 10 g/dL 未満の透析導入前の慢性腎臓病（NDD-CKD）患者と、ESA による治療歴があり、ヘモグロビン値 8～11 g/dL（米国）または 9～12 g/dL（米国以外）の NDD-CKD 患者を対象とした 2 件の第 3 相無作為化非盲検実薬対照非劣性試験で、バダデュスタットを、ESA であるダルベポエチン アルファと比較した。主要安全性エンドポイントは主要有害心血管イベント（MACE；全死因死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合）の初回発生とし、2 試験を統合して生存時間（time-to-event）解析で評価した。副次的安全性エンドポイントは拡大 MACE（MACE に、心不全または血栓塞栓イベントによる入院を追加）などとした。各試験の主要有効性エンドポイントはヘモグロビン値のベースラインから 24～36 週目までの変化量の平均、重要な副次的有効性エンドポイントは同 40～52 週目までの変化量の平均とした。
結果：2 試験で、ESA による治療歴のない NDD-CKD 患者 1,751 例と ESA による治療歴のある NDD-CKD 患者 1,725 例が無作為化された。バダデュスタットの投与を受けた 1,739 例とダルベポエチン アルファの投与を受けた 1,732 例を対象としたプール解析では、MACE のハザード比は 1.17（95%信頼区間 [CI] 1.01～1.36）であり、事前に設定した非劣性マージンの 1.25 を満たさなかった。24～36 週目までのヘモグロビン値の変化量の群間差の平均は、ESA による治療歴のない患者を対象とした試験では 0.05 g/dL（95% CI －0.04～0.15）、ESA による治療歴のある患者を対象とした試験では －0.01 g/dL（95% CI －0.09～0.07）であり、事前に設定した非劣性マージンの －0.75 g/dL を満たした。
結論：NDD-CKD 患者において、バダデュスタットは、ダルベポエチン アルファに対して、事前に設定した血液学的有効性の非劣性基準を満たしたが、心血管安全性の非劣性基準は満たさなかった。
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